思福妥注射用头孢他啶阿维巴坦钠药理毒理

思福妥注射用头孢他啶阿维巴坦钠药理毒理

药理作用 1)作用机制 头孢他定与青霉素结合蛋白(PBPs)结合后可抑制细菌细胞壁肽聚糖合成，导致细菌细胞裂解和死亡。阿维巴坦是-种非β-内酰胺类β-内酰胺酶抑制剂，与酶形成不易水解的共价加合物后起作用。阿维巴坦可抑制AmblerA类和C类β-内酰肢酶道和某些D类β-内酰胺酶，包括超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)、KPC和0XA-48碳青霉烯酶，以及AmpC酶。阿维巴坦不会抑制B类酶(金属β-内酰胺酶),并且不能抑制多种D类酶。 2)耐药性 可能影响头孢他啶/阿维巴坦的细菌耐药机制包括突变性或获得性青霉素结合蛋白外膜通透性降低、主动外排机制以及β~内酰胺酶对阿维巴坦的抑制作用耐受而导致头孢他啶水解。 遗传毒性： 在多项体外和体内试验中分别评估了头孢他啶和阿维巴坦的致突变性。头孢他啶在Ames试验、小鼠微核试验中结果均为阴性。阿维巴坦在Ames试验、程序外DNA合成试验、染色体畸变试验、大鼠微核试验中结果均为阴性。 生殖毒性： 头孢他啶 小鼠和大鼠给药剂量高达人用剂量40倍的生殖研究中，未见头孢他啶对胎仔的毒性。 阿维巴坦 大鼠给予阿维巴坦1000mg/kg/天（按体表面积计算约为人临床推荐使用剂量20倍），结果未见影响大鼠生育力。雌性大鼠在交配前两周静脉给予阿维巴坦500mg/kg及更高剂量，结果可见剂量依赖性的早期妊娠影响，如着床前和着床后丢失轻度增加以及产仔数量下降。 阿维巴坦在大鼠或兔未见致畸作用。大鼠受孕6~17天静脉给予阿维巴坦0、250、500和1000mg/kg/天，结果显示剂量高达1000mg/kg/天（以AUC计相当于人用剂量的9倍左右）时未见胚胎-胎仔毒性。在大鼠围产期毒性研究中，静脉输注阿维巴坦高达825mg/kg/天（以AUC计为人体暴露量的11倍）对仔鼠的生长和存活率未见影响。在雌性离乳仔鼠中观察到肾盂和输尿管扩张发生率呈剂量相关性升高，但与肾实质或肾功能病理性改变无关，且肾盂扩张持续至雌性离乳仔鼠成为成年大鼠后。 兔妊娠第6~19天静脉给予阿维巴坦0、100、300和1000mg/kg/天，结果显示100mg/kg/天剂量（以AUC计为人体暴露量的2倍）对胚胎-胎仔发育未见影响。更高剂量可导致着床后丢失增加、平均胎仔体重降低多骨骨化延迟以及其他异常。