【警示】处方药须凭处方在药师指导下购买和使用！

【药品名称】尼塞韦单抗注射液

【商品名/商标】乐唯初/Beyfortus

【规格】预充式注射器 100mg(1.0ml)

【主要成份】活性成份：尼塞韦单抗是一种通过重组DNA技术在中国仓鼠卵巢细胞中生产的人免疫球蛋白G1κ(IgG1κ)单克隆抗体。辅料：组氨酸、盐酸组氨酸、盐酸精氨酸、蔗糖、聚山梨酯80、注射用水。

【性状】澄清至带乳光、无色至浅黄色溶液。

【适应症】乐唯初尼塞韦单抗注射液适用于即将进入或出生在第一个呼吸道合胞病毒(RSV)感染季的新生儿和婴儿预防RSV引起的下呼吸道感染。

【用法用量】推荐剂量：对于即将进入或出生在第一个RSV感染季的新生儿和婴儿，体重＜5kg的婴儿推荐剂量为单次肌肉注射50mg，体重≥5kg的婴儿推荐剂量为单次肌肉注射100mg。在RSV感染季出生的婴儿，出生后即可注射本品。在RSV感染季开始前出生的婴儿，应在感染季开始前注射本品。1.0kg至＜1.6kg体重婴儿的给药剂量是基于外推提出的，尚无临床数据。预计体重＜1kg的婴儿的暴露量高于体重更重的婴儿。应仔细考虑在体重＜1kg的婴儿中使用尼塞韦单抗的获益和风险。年龄＜8周的极早期早产儿(胎龄[GA]＜29周)中数据有限。在矫正月龄(出生时胎龄加实际年龄)小于32周的婴儿中无可用的临床数据。对于接受体外循环心脏手术的婴儿，建议在术后稳定后尽快给予额外剂量，以保证尼塞韦单抗有足够的血清水平。如果在接受本品首次注射后90天内，应根据体重，在第一个RSV感染季期间给予50mg或100mg的额外剂量。如果距离首次注射已超过90天，则无论体重多少，在第一个RSV感染季期间额外剂量为单次剂量50mg，以维持在RSV感染季剩余时间内的保护作用。使用方法：本品仅用于肌肉注射，最好在大腿前外侧。臀肌不应作为常规注射部位，因为存在损伤坐骨神经的风险。如果需要注射两次，应注射在不同的部位。有关使用、处理和处置的说明，详见使用说明。使用说明：每支预充式注射器仅供一次性使用。注射前目视检查是否存在微粒和变色。本品是一种澄清至乳光、无色至淡黄色溶液。如果液体浑浊、变色或含有大颗粒或外源异物，请勿注射本品。如果预充式注射器跌落或损坏、纸箱上的安全密封破损或超过有效期(EXP)，请勿使用。本品有两种不同规格：50mg和100mg。检查药盒和预充式注射器上的标签，以确保您选择了所需要的正确的规格。第1步：用一只手握住鲁尔锁接口(避免握住柱塞杆或注射器腔体)，另一只手逆时针扭转、旋开注射器帽。第2步：将鲁尔锁接口针头顺时针轻轻拧在预充式注射器上，直至感觉到轻微阻力，将其固定在预充式注射器上。第3步：用一只手握住注射器腔体，另一只手小心地将针头帽垂直拔下。在取下针头帽时请勿握住柱塞杆，否则柱塞可能移动。请勿接触针头或使其接触任何表面。请勿重新盖上针头帽或将其与注射器分离。第4步：最好在大腿前外侧肌肉注射预充式注射器的全部内容物。臀肌不应作为常规注射部位，因为存在损伤坐骨神经的风险。第5步：预充式注射器仅供一次性使用。用过的注射器与针头应立即丢弃至锐器处理容器中或按照当地要求处置。如果需要注射两次，应注射在不同的部位重复步骤1～5。

【不良反应】安全性特征总结：在两项安慰剂对照临床试验(D5290C00003研究和MELODY研究)中，共4,441名婴儿接受了尼塞韦单抗或安慰剂给药，包括1,447名胎龄(GA)≥29至＜35周早产儿参加了D5290C00003研究(其中968名接受了尼塞韦单抗给药，479名接受了安慰剂给药)，以及2,994名足月儿和GA≥35周晚期早产儿参加了MELODY研究(其中1,998名接受了尼塞韦单抗给药，996名接受了安慰剂给药)。最常见的不良反应为皮疹(给药后14天内)，发生频率为0.7%。大多数病例的严重程度为轻度至中度。此外，发热(给药后7天内)和注射部位反应(给药后7天内)的发生频率分别为0.5%和0.3%。注射部位反应均为非严重的。不良反应列表详见纸质说明书。重度RSV疾病更高危婴儿：还在MEDLEY研究评价了接受尼塞韦单抗(614)或palivizumab(304)的918名重度RSV疾病风险更高的婴儿(包括进入第一个RSV感染季的196名极早期早产儿(GA＜29周)和306名患有慢性肺病(CLD)或血流动力学障碍先天性心脏病(CHD)的婴儿)的安全性。尼塞韦单抗的安全性特征与对照药palivizumab相似，且与足月和GA≥29周早产儿的安全性特征一致(D5290C00003研究和MELODY研究)。免疫原性：与所有治疗用蛋白一样，本品也有发生免疫原性的可能性。抗药抗体的检测很大程度上取决于检测方法的灵敏性和特异性。此外，检测实验中观察到抗体(包括抗药中和抗体)阳性的发生率可能受到多种因素的影响(包括检测方法、样本的处理、样本采集的时间、合并用药以及儿科研究人群等)。鉴于上述原因，不建议将尼塞韦单抗抗药抗体的发生率直接与其他产品进行比较。D5290C00003研究和MELODY研究(主要队列)研究中，在接受单次推荐剂量的尼塞韦单抗给药方案后的361天期间，84/1498名(5.6%)婴儿检测到抗药抗体，68/1423名(4.8%)婴儿的YTE结构域抗药抗体检测结果呈阳性。在MELODY研究中，14/896名(1.6%)婴儿的抗药中和抗体检测结果为阳性。MEDLEY研究中于第一个RSV感染季接受尼塞韦单抗的受试者，单次注射后361天期间，在32/587(5.5%)名婴儿中检测到抗药抗体。在2/564名(0.4%)婴儿中检测到抗药中和抗体，31/564名(5.5%)婴儿的YTE结构域抗药抗体检测结果为阳性。抗药抗体对尼塞韦单抗的清除率(最长5个月)、有效性或安全性未发现临床相关影响。

【禁忌】对活性成份或[成份]所列的任何辅料存在重度超敏反应史(包括速发严重过敏反应)的患者。

【注意事项】超敏反应(包括速发严重过敏反应)：已观察到与其它IgG1单克隆抗体相关的罕见严重超敏反应(包括速发严重过敏反应)。如果出现具有临床意义的超敏反应或速发严重过敏反应的体征和症状，应立即停止使用并给予适当药物和/或支持性治疗。有临床意义的出血性疾病的患者用药：与其他肌肉注射一样，患有血小板减少症、凝血功能障碍或进行抗凝治疗者应慎用本品。可追溯性：为提高生物制品的可追溯性，应清楚记录给予药品的名称及批号。对驾驶和操作机器能力的影响：不适用。配伍禁忌：本品未开展相容性研究，不得与其他药品混合。(参见[药物相互作用])

【药物相互作用】本品尚未开展药物相互作用的研究。单克隆抗体通常不具有显著的药物相互作用可能性，因为它们不直接影响细胞色素P450酶，也不是肝或肾转运蛋白的底物。Nirsevimab的靶点是外源性病毒，因此从药理作用机制上不太可能发生nirsevimab介导的药物相互作用。本品不会干扰逆转录酶聚合酶链反应(RT-PCR)或RSV抗原快速检测诊断试验，这些试验采用的靶点为RSV融合(F)蛋白上抗原位点Ⅰ、Ⅱ或Ⅳ的市售抗体。与疫苗合并用药：由于nirsevimab是一种单克隆抗体，是一种RSV特异性被动免疫，因此预期不会干扰联合接种疫苗的主动免疫应答。与疫苗联合给药的经验有限。在临床试验中，本品与常规儿童疫苗同时使用时，安全性和反应原性特征与儿童疫苗单独使用相似。本品可与儿童疫苗同时使用。本品不应与任何疫苗在同一注射器或小瓶中混合(参见[注意事项]配伍禁忌)。当与注射疫苗同时使用时，应使用单独的注射器，并在不同的部位注射。

【孕妇及哺乳期妇女用药】不适用。

【老年患者用药】不适用。

【儿童用药】尚未在2岁以上儿童中开展研究，无数据确定尼塞韦单抗在该年龄段人群的安全性和有效性。

【药理毒理】药理作用：作用机制：尼塞韦单抗是一种重组人源IgG1κ单克隆抗体，通过靶向呼吸道合胞病毒(RSV)F蛋白的融合前构象提供被动免疫。其长效作用机制为通过对其Fc区域的三重氨基酸置换(YTE)，使其与新生儿Fc受体的结合增强，从而延长了血清半衰期。尼塞韦单抗与融合前蛋白上的抗原位点Ø表位结合，RSVA和B亚型毒株的解离常数KD分别为0.12nM和1.22nM。尼塞韦单抗通过抑制病毒与细胞膜融合以及病毒进入细胞所必需的F蛋白的构象变化来中和RSV。抗病毒活性：使用培养的Hep-2细胞，采用浓度-效应模型测定尼塞韦单抗对RSV细胞培养物的中和活性。尼塞韦单抗中和RSVA和RSVB分离株(2003年至2017年间从全球各地采集的临床RSV分离株)的中位EC50值分别为21pM(3.2ng/mL)(n=70；范围：3pM[0.48ng/mL]～100pM[15ng/mL])和19pM(2.9ng/mL)(n=49；范围：2pM[0.3ng/mL]～398pM[59.7ng/mL])。耐药性：在细胞培养中：在RSVA2和B9320毒株的细胞培养物中加入尼塞韦单抗传代3次后选择逃逸变异株。对尼塞韦单抗敏感性降低的重组RSVA变异株包括确定发生N67I+N208Y置换(降低103倍)的变异株。对尼塞韦单抗敏感性降低的重组RSVB变异株包括发生N208D(＞90000倍变化)、N208S(＞24000倍变化)、K68N+N201S(＞13000倍变化)或K68N+N208S(＞90000倍变化)置换的变异株。在中和逃逸变异株中发现所有耐药相关位点置换均位于尼塞韦单抗结合位点(氨基酸62-69和196-212)，并且显示与RSVF蛋白的结合亲和力降低。在监测研究中：在1956至2014年间采集的分离株中，未观察到使RSVA对尼塞韦单抗敏感性大幅降低的多态性，在RSVB中也极少(＜1%)观察到，包括发生K65Q+K68N(1239倍变化)、K65Q+S211N(36倍变化)和L203I(3005倍变化)置换的RSVB。在前瞻性、观察性、全球分子流行病学研究(OUTSMART-RSV和INFORM-RSV)中，RSVF蛋白序列的遗传多样性保持在低水平(RSVA和RSVB中的大多数氨基酸保守性＞99%)，携带尼塞韦单抗已知耐药相关位点置换的变异株较为罕见(＜1%)，包括发生N201T(＞406倍变化)和N201T+I206M+Q209R(＞418倍变化)置换的RSVB。导致敏感性降低的变异株包括发生K68E(13倍变化)和S275F(6倍变化)置换的RSVA，以及发生K68N(30倍变化)、K68Q+I206M+Q209R(46倍变化)和N201S(127倍变化)置换的RSVB。这些敏感性降低的临床意义尚不清楚。在2015年至2021年间采集的分离株中，尼塞韦单抗结合位点上的大多数氨基酸残基在RSVA的所有位置和RSVB的22/25个位置仍高度保守(＞99%)。自2017年以来采集的分离株中，在RSVB中普遍出现的尼塞韦单抗结合位点中I206M+Q209R共置换未降低对尼塞韦单抗的敏感性(＜5倍变化)。S211N置换的流行有所增加，但无论是单独置换还是共置换(I206M+Q209R)仍保留了对尼塞韦单抗的敏感性。在临床试验中：试验04和试验05中，在任何采样点均未发现频率≥25%的已知的耐药相关置换。新型置换的表型检测正在进行中。在试验03(接受50mg本品单次给药的受试者)中，40名RSV感染(符合任何病例定义)受试者中有2名含有尼塞韦单抗耐药相关置换的变异株。在接受低于推荐剂量尼塞韦单抗且携带I64T+K68E+I206M+Q209R共置换或N208S置换的两名受试者中出现RSVB变异株。I64T、K68E和N208S单独置换降低了对尼塞韦单抗的敏感性(倍数变化分别为：＞496倍、＞283倍和＞387倍)。试验04中，在一名接受本品150天后的受试者中检测到携带结合位点L204S置换(无表型数据)和I206M+Q209R+S211N置换(＜5倍变化)的RSVB变异株的发生(频率≥25%)。在一名接受本品150天后的受试者中观察到携带I64T+K68E置换(＞280倍变化)的RSVB变异株的发生(频率＜25%)。交叉耐药性：有限数据表明，对尼塞韦单抗耐药的变异株可能对帕利珠单抗(Palivizumab)具有交叉耐药。试验03和试验04中已确定帕利珠单抗保留了对耐药相关置换位点的完全中和效价。在分子流行病学研究和帕利珠单抗的中和逃逸变异株中发现，尼塞韦单抗保留了对携带帕利珠单抗耐药相关位点置换的重组RSV的活性；S275F置换使敏感性降低6倍。毒理研究：尼塞韦单抗未进行遗传毒性、生殖毒性和致癌性试验。

【药物过量】本品过量使用的数据十分有限。尚无针对过量使用的特定治疗。如果发生过量使用，应密切监测患者的不良反应发生情况，并酌情提供对症治疗。

【贮藏】避光，2～8℃保存和运输。使用前在原包装中保存。不得冷冻、振摇或暴露于高温。

【有效期】36个月。本品可在20℃-25℃下保存最多8小时。从冰箱中取出后，必须在8小时内使用或丢弃。

【批准文号】国药准字SJ20230022

【生产厂家】美国Patheon Manufacturing Services LLC

【药品上市许可持有人】深圳赛诺菲巴斯德生物制品有限公司

【生产地址】美国5900 Martin Luther King Jr. Highway, Greenville, NC 27834, USA