【爱瑞卓】罗沙司他胶囊 不良反应
【不良反应】
临床试验中的不良反应
本说明书描述了在临床试验中观察到的可能由罗沙司他引起的不良反应及其近似的发生率。由于临床试验是在各种不同条件下进行的，在一个药物临床试验中观察到的不良反应的发生率不能直接与另一个药物临床试验中观察到的不良反应发生率直接比较，也可能不能反映临床实践中的实际发生率。
安全性数据概述
截至2018年7月，罗沙司他在全球(包括中国)已完成41项临床试验(包括I期、II期和II期)，研究中共2333名受试者接受了罗沙司他治疗，其中803名为健康受试者，518名为非透析CKD受试者，1012 名为透析CKD受试者。共893名受试者用药>6个月，213名受试者用药≥1年。
在中国，安全性数据来自2项I1期临床试验和2项III期临床试验，包括一项在CKD非透析受试者中进行的II期研究FGCL.4592-047 (N=91)、一项在CKD透析受试者中进行的II期研究FGCL-4592-048(N=96)、一项在CKD非透析受试者中进行的II期研究FGCL-4592-808(N=154)和“项在CKD透析受试者中进行的II期研究FGCL-4592-806 (N=305) 。在这些临床试验中，共554名受试者接受了罗沙司他治疗，其中229名受试者用药>6个月，102 名受试者用药≥1年。II 期研究中,受试者接受的剂量范围为1.2-2.5 mg/kg (50-180mg) TIW; II 期研究中，受试者接受的剂量范围为1.2-2.5 mg/kg (20-200mg) TIW。
中国已完成的临床试验中的不良反应
FGCL-4592-806是一项关于罗沙司他治疗接受透析的CKD受试者贫血的有效性和安全性的随机、 开放、阳性对照(阿法依泊汀)的III期研究。受试者以2:1的比例随机接受口服罗沙司他或阿法依泊汀治疗。包括26周的初始治疗期和26周治疗扩展期(仅纳入随机分配接受罗沙司他的受试者)。表2列出了FGCL-452-806究中26周初始治疗期内报告的发生率≥1％及严重程度≥3级的的不良反应(使用19.1版MedDRA词典对不良事件进行编码，按系统器官分类和首选术语列出)。报告与罗沙司他治疗相关的不良事件的发生率较低（<5％），且多数为1-2级。这些不良事件与CKD患者已知的并发症一致。
a:不良反应的定义是研究者判定为与研究药物相关或可能相关的不良事件。
b: 2例胸部不适均为非心源性。
C:发生率<1%且严重程度23级的不良反应(根据CTCAE分级标准)。
d: ALT升高和AST升高均为暂时性的，除1例严重程度为3级外，其余均为1-2级。其中4例ALT最大值> 3 ULN,4例ALT最大值<3ULN, AST升高程度均<3 ULN。平均在1周后出现改善，在没有其他治疗的情况下4周后恢复，此处所有7例AST升高的受试者均同时已被计人8例ALT升高不良反应中。对基线至研究结束的平均转氨酶值进行分析未发现罗沙司他组转氨酶有升高趋势。
e: 研究中不同中心对高钾血症AE报告标准不一，对基线至研究结束的血钾值进行分析未发现血钾水平有升高趋势，考虑高钾血症为CKD常见并发症，尚不能确定高钾血症与罗沙司他的相关性。
f:研究中不同中心对高血压AE报告标准不一，对受试者基线后的血压变化进行分析显示，罗沙司他组平均血压(平均动脉压)没有升高。也没有增加降压药物使用。尚不能确定高血压与罗沙司他的相关性。
g:阿法依泊汀组不良反应的严重程度为3级。
在参加FGCL-4592-806研究扩展治疗期(1周-52周)的111名受试者中，报告发生率21％的不良反应包括5 (4.5％) 例高血压、4 (3.6％) 例高钾血症、3（2.7％）ALT升高、2 (1.8％) 例腹部不适、2 (1.8％) 例乏力、2例(1.8％)AST次升高和2(1.8％)例血糖升高，与26周初始治疗期相似。
FGCL-4592- 808是在未接受透析的CKD受试者中进行的一项随机、多中心、 双盲、安慰剂对照研究。受试者以2:1的比例随机接受罗沙司他或安慰剂治疗。同样包括26周初始治疗期和26周的治疗扩展期。初始治疗期分为8周的双盲治疗期和18周的开”放治疗期。表3列出了FGCL-4592-808 研究中8周双盲安慰剂对照治疗期内报告的发生率≥1％的不良反应（使用19.1版MedDRA词典对不良事件进行编码，按系统器官分类和首选术语列出）。
a:不良反应的定义是研究者判定为与研究药物相关或可能相关的不良事件。
b: 1例胸部不适为非心源性
C:罗沙司他组的ALT升高和AST升高均为暂时性的，平均持续时间为4周，严重程度为1-2级。 罗沙司他组有1例ALT升高程度>3ULN,但<4ULN,在无其他治疗的情况下恢复。对基线至研究结束的平均转氨酶值进行分析未发现罗沙司他组转氨酶有升高趋势。报告AST升高的受试者与报告ALT升高的受试者有重叠。
d:研究中不同中心对高钾 血症AE报告标准不一，对基线至研究结束的血钾值进行分析未发现血钾水平有升高趋势，考虑高钾血症为CKD常见并发症，尚不能确定高钾血症与罗沙司他的相关性。
e:研究中个别受试者出现暂时性的铁蛋白和转铁蛋白饱和度降低，考虑是药物刺激造血使铁利用增加所致。f:终末期肾脏病: 1例CKD 5受试者在筛选时: eGFR为10 mL/min/1.73m2,符合终末期肾病的诊断标准。2周后随机时, eGFR降至9 mL /min/1.73m2,第5周随访时eGFR降至6 mLmin/1.73m2,研究者报告为终末期肾病AE.研究用药并未因AE中断。考虑为CKD疾病的进展
131例受试者(罗沙司他组87例，安慰剂组44例)进入开放初始治疗期接受易沙司他治疗。在FGCL-4592-808研究的26周初始治疗期内，报告发生率≥1％的不良反应包括4 (3.1％) 例高血压、2(1.6％)例失眠、5例(3.9％) 高钾血症、4例ALT升高、2例AST升高。在研究的S2周扩展治疗期内报告的不良反应与初始治疗期相似。
国外已完成的临床试验中的安全性数据。
国外在透析患者中已完成4项I1期临床试验，如表4所示。
1517-CL-0307是一项在日本接受过ESAs治疗的血透CKD患者中进行的多中心、随机对照临床试验，研究中对照组为达依泊汀。表5列出了1517-CL- 0307研究中报告的发生率≥1％及严重程度≥3级的不良反应(使用19.1版MedDRA词典对不良事件进行编码，按系统器官分类和首选术语列出)
a:不良反应的定义是研究者判定为与研究药物相关或可能相关的不良事件。
b:发生率< 1%且严重程度23级的不良反应(根据CTCAE分级标准)。
在1517-CL-0302、1517-CL-0308 和1517-CL-0312三项单臂试验中共纳入294名受试者。研究者判定为与研究药物相关或可能相关且报告发生率≥1％的不良事件有呕吐(6例，2.04％)、腹泻(6例，2.04％) 、便秘(6例，2.04％) 、血管通路部位闭塞(6例，2.04％) 、腹部不适(5例，1.70％) 、脂肪酶升高(5例，1.70％) 、恶心(4例，1.36％) 、瘙痒(4例，1.36％) 和高血压(3例，1.02％)。
特别关注的不良事件：心血管事件
已经有报道红细胞生成刺激剂(ESAs)可能增加CKD患者心血管事件的风险。本节对罗沙司他临床试验中的心血管不良事件进行了描述。心血管事件包括了研究中报告术语为心肌梗死、心力衰竭、脑血管意外、血栓形成和严重高血压的不良事件。
中国已完成的临床试验中的心血管不良事件
在透析受试者中共进行了2项随机临床试验。在II期试验FGCL-4592-048 中，74名受试者接受了罗沙司他治疗;在II期试验FGCL-4592806的为期6个月的初始治疗期中，有204名受试者接受了罗沙司他治疗，其中的111名受试者又继续接受罗沙司他治疗至一年。在非透析受试者中共进行了2项随机临床试验。在II期试验FGCL-4592-047中，61名受试者接受了罗沙司他治疗;在II期试验FGCL-4592-808中，128名受试者接受了罗沙司他治疗6个月。与文献报道发生率比较，罗沙司他临床试验中报告的心血管事件发生率并未高于ESAs类药物。这些临床试验中的心血管事件发生率列于表6。
已发表的ESAs在CKD贫血患者中进行的临床试验中报告的心血管事件发生率列于表7.
EY＝病人暴露年，计算方法为PEY=心血管事件数1(受试者数*平均随访时间)。仅纳入了ESAs组受试者的数据，ESAs包括阿法依泊汀(epoetin alfa).达 依泊汀(darbepoetin alfa)或聚之二醇化ESA(peginesatide)。
1. Fishbane s, et al. Peginesatide in Patients with Anemia Undergoing Hemodialysis. N Engl J Med 2013:368: 307-19.
2. Macdougall IC, et al.Peginesatide for Anemia in Patients with Chronic Kidney Discease Not Receiving Dialysis.N Engl J Med 2013:368:320-32.
国外已完成的临床试验中的心血管不良事件
在日本透析患者中已完成的4项II期临床试验中(1517-CL-0302、 1517-CL-0307、1517-CL-0308试验治疗期为6个月，1517-CL-0312 试验治疗期为1年，接受罗沙司他治疗的受试者444例），报告了2 (0.5％)例心肌梗死、5 (1.1％）例心力衰竭、6(1.4％) 例脑血管意外、6 (1.4％) 例血栓形成，无严重高血压报告，所有事件的发生率均<5％。
