【弗隆】来曲唑片 临床试验

【临床试验】

以下临床试验资料主要来自国外进行的临床研究。辅助治疗研究BIG1-98(CFEM3450019) 研究BIG1-98是一项在超过8000例绝经后受体阳性的早期乳腺癌患者中进行的多中心、随机、双盲研究，患者随机分组接受下列某一种治疗：A.他莫昔芬5年；B.来曲唑5年；C.他莫昔芬2年，随后接受来曲唑3年；D.来曲唑2年，随后接受他莫昔芬3年。主要研究终点是无病生存期（DFS），次要研究终点是至远处转移的时间（TDM），无远处转移生存期（DDFS），总生存期（OS），无全身疾病生存期（SDFS），侵袭性对侧乳腺癌和乳腺癌复发的时间。中位随访期26和60个月时的有效性结果表2中的数据反映了主要核心分析结果，包括来单药治疗组（A组和B组）及两个换药组（C组和D组）在中位治疗持续时间24个月和中位随访期26个月，以及中位治疗持续时间32个月和中位随访期60个月的数据。来曲唑组和他莫昔芬组的5年DFS率分别为84％和81.4％。表2主要核心分析：中位随访期26和60个月的无病生存和总生存期（ITT人群） 中位随访期96个月时单药治疗组分析的有效性结果来曲唑对比他莫昔芬（辅助治疗的中位持续时间为5年）的单药治疗组疗效分析（MAA）的长期更新见表3。表3单药治疗组分析：中位随访期96个月时的无病生存期和总生存期（ITT人群） 序贯治疗分析（STA）序贯治疗分析(STA)阐明了研究BIG1-98的第二个主要问题,即他莫昔芬和来曲唑的序贯治疗是否优于单药治疗。分析发现换药组的无病生存期、总生存期、无全身疾病生存期或无远端疾病生存期与单药治疗组的相比并无显著差异(表4)。 随机成对比较的任何序贯治疗分析发现，无病生存期、总生存期、全无身体疾病生存期或无远端疾病生存期均无显著差异（表5）。 研究D2407（CFEM345D2407）研究D2407是一项开放、随机、多中心、上市批准后进行的安全性研究，目的是比较来曲唑与他莫昔芬辅助治疗对骨密度（BMD）和血清脂质指标的影响。共有263例患者随机接受来曲唑治疗5年，或在他莫昔芬治疗2年后接受来曲唑治疗3年。在24个月时，主要终点方面观察到统计学显著差异；腰椎（L2-L4）BMD显示，来曲唑组中位降低4.1％，他莫昔芬组中位增加0.3％。在5年的治疗中，基线BMD正常患者没有一例出现骨质疏松，一例基线骨质减少的患者（T评分-1.9）在治疗期间出现了骨质疏松（中心审查评估结果）。全髋BMD结果与腰椎BMD结果类似，但差异无显著性。尽管在5年治疗结束时，治疗差异的幅度下降，因此两个治疗组在方案定义的有临床意义的BMD相关总改变方面并无统计学显著差异，但在BMD和和骨骼事件方面仍存在明显差异。在基线T评分正常的患者中，来曲唑组患者一年内腰椎BMD下降至少6％或在整个治疗期内累计下降至少8％的患者比例显著高于序贯治疗组。尽管在骨折方面，总体上两个治疗组之间并无显著差异，但序贯治疗组有3/4的骨折发生于改用来曲唑之后。临床骨折和即将发生的骨折更易发生于骨骼受损的患者，即基线BMD的T评分更低的患者以及有骨折病史的患者。在辅助治疗中，曾报告一些不良反应的发生频率明显不同。下表提供了来曲唑对比他莫昔芬单药治疗与来曲唑-他莫昔芬序贯治疗之间的显著差异的信息。表6来曲唑对比他莫昔芬单药治疗——存在显著差异的不良事件 表7序贯治疗对比来曲唑单药治疗——存在显著差异的不良事件 后续强化辅助治疗（MA-17）在一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照研究（MA-17）中，5100多名完成他莫昔芬辅助治疗（4.5至6年）后受体阳性或受体状态不详的原发性乳腺癌绝经后患者随机接受来曲唑或安慰剂治疗为期5年。主要终点是无病生存期，定义是从随机直至最早发生区域局部复发、远处转移、或对侧乳腺癌之间的时间。中位随访28个月时进行主要分析（25％的患者随访至38个月）显示，与安慰剂比较来曲唑使复发风险显著降低42％（风险比0.58；95％CI：0.45-0.76；P=0.00003）。且无论淋巴结状态，来曲唑较安慰剂均明显获益。在总生存期方面未见显著差异（来曲唑组51例死亡；安慰剂组62例死亡；HR0.82；95％CI：0.56-1.19）。因此，该研究在首次期中分析之后进行揭盲，继续以开放的形式进行研究，允许安慰剂组患者改用来曲唑治疗，最多为期5年。未选择换药的患者后续仅进行观察。60％以上的符合标准患者（即在揭盲时无疾病）选择改用来曲唑。最终分析包括在完成他莫昔芬辅助治疗后在中位时间31个月（范围12-106个月）时从安慰剂改为来曲唑的1551名女性患者。换药后来曲唑的中位治疗持续时间为40个月。中位随访62个月的更新最终分析证实，与安慰剂组相比，来曲唑组乳腺癌复发风险显著降低。表8无生病生存期和总生存期（经修改的ITT人群数据） 在MA-17骨骼分项研究中，患者同时接受钙和维生素D，发现来曲唑治疗患者自基线的BMD下降幅度大于安慰剂治疗患者。唯一具有统计学显著差异的结果出现在第2年，为全髋BMD的对比（来曲唑组中位降幅3.8％对比安慰剂组中位降幅2.0％）。在MA-17血脂分项研究中，总胆固醇或任何血脂指标在来曲唑和安慰剂之间均无显著差异。在更新的生活质量分项研究中，身体方面的总分或精神方面的总分，或SF-36分析中任何模块的评分，在两种治疗之间均无显著差异。在围绝经期生活质量分析（MENQOL）中，来曲唑组中受雌激素剥夺产生的症状（通常发生于治疗的第一年）-面色潮红和阴道出血影响最大的患者比例显著高于安慰剂组。在两个治疗组中均有大部分患者出现的症状为肌肉疼痛，两组间的差异具有统计学显著性，对比结果对安慰剂组更有利。一线治疗进行了一项双盲、对照研究，对比来曲唑2.5mg与他莫昔芬20mg作为晚期乳腺癌绝经后女性患者的一线治疗的情况。在907名女性患者中发现，在疾病进展的时间（主要终点）和总客观缓解率，治疗失败的时间和临床获益方面，来曲唑都优于他莫昔芬。结果的总结见表9。表9在中位随访32个月时的结果 不考虑是否给予了辅助抗雌激素治疗的统计结果得出，来曲唑组疾病进展的时间显著更晚，缓解率显著更高。不考虑乳腺癌的主要位置的统计结果也得出，来曲唑组疾病进展的时间显著更晚。在仅存在软组织疾病的患者中，来曲唑治疗患者的疾病进展的中位时间为12.1个月，他莫昔芬治疗患者为6.4个月；在存在脏器转移的患者中，来曲唑治疗患者的疾病进展的中位时间为8.3个月，他莫昔芬治疗患者为4.6个月。根据研究设计，患者在疾病进展后可以改用另一种治疗或退出研究。大约50％的患者交叉到另一治疗组，交叉实际上在36个月内完成。至发生交叉的中位时间为17个月（来曲唑→他莫昔芬）和13个月（他莫昔芬→来曲唑）。来曲唑作为晚期乳腺癌的一线治疗时，患者的中位总生存期为34个月，而他莫昔芬治疗患者为30个月（Logrank检验p=0.53，差异无显著性）。来曲唑治疗在总生存期方面不具优势的原因可能是研究采用了交叉设计。二线治疗两项在绝经后、既往接受过抗雌激素治疗的晚期乳腺癌患者中进行的对照研究，分别对比了两种剂量的来曲唑（0.5mg和2.5mg）与醋酸甲地孕酮和安鲁米特的疗效。 2.5mg的来曲唑与醋酸甲地孕酮相比，在总客观缓解率（24％对16％，p=0.04）和治疗失败时间（p=0.04）方面均显示了统计学上的显著性差异，对比结果有利于来曲唑。疾病进展时间在2.5mg来曲唑治疗组和甲地孕酮组无显著性差异（p=0.07），总生存率在两治疗组无显著性差异（p=0.2)。在第二项研究中，2.5mg来曲唑与安鲁米特相比在缓解率方面无显著性差异（p=0.06）。总生存率及疾病进展时间在两治疗组无显著性差异（分别为p=0.2和p=0.07）。2.5mg来曲唑治疗组在疾病进展时间（p=0.008）、治疗失败时间（p=0.003）和总生存期（P=0.002）等方面均显著优于安鲁米特治疗组。男性乳腺癌尚未研究过来曲唑用于治疗男性乳腺癌的情况。 

【药理毒理】

药理作用由于乳腺肿瘤组织的生长依赖于雌激素的存在，因此消除雌激介导的刺激作用是肿瘤获得缓解的前提。在绝经后女性中，雌激素主要是在芳香化酶的作用下产生的，它可将肾上腺产生的雄激素，主要是雄烯二酮和睾丸酮转化为雌酮（E1）和雌二醇（E2）。因此可以通过特异性地抑制芳香化酶而抑制雌激素在周围组织和肿瘤组织本身中的生物合成。来曲唑是一种选择性的、非甾体类的芳香化酶抑制剂，它可以竞争性地与细胞色素P450酶的亚单位的血红素结合，从而抑制芳香化酶，导致雌激素在所有组织中的生物合成减少。在健康绝经后女性中，单次应用0.1、0.5、2.5mg的来曲唑，可以分别从基线水平将雌酮和雌二醇的血清浓度降低75-78％和78％。在48-78小时可达到最强效果。在绝经后晚期乳腺癌患者中，所有接受每日0.1-5mg剂量的患者，其血浆雌二醇、雌酮和硫酸雌酮的水平可以分别从基线水平下降75-95％。当剂量达到0.5mg或更高时，很多雌酮和硫酸雌酮的值低于检测限，表明在此剂量水平可能得到更高的抑制率。在所有接受治疗的患者中，药物在治疗过程中对雌激素生物合成的抑制作用一直保持存在。来曲唑对芳香化酶活性的抑制具有高度特异性。未观察到对肾上腺皮质激素合成的抑制作用。绝经后患者每日接受0.1-5mg来曲唑治疗后，无论是可的松、醛固酮、11-脱氧可的松、17-羟孕酮和ACTH的血浆浓度，还是血浆肾素活性均无临床上的相关改变。健康绝经后女性接受每日0.1、0.25、0.5、1、2.5和5mg来曲唑治疗6周和12周后，ACTH刺激实验显示醛固酮或可的松的合成没有减少。因此，不必补充糖皮质激素和盐皮质激素。健康绝经后女性接受单次0.1、0.5和2.5mg来曲唑后，血浆中雄激素浓度（雄烯二酮和睾丸酮）未发现变化；绝经后患者接受每日0.1-5mg来曲唑治疗后，血浆中雄烯二酮的浓度也未发现变化。这表明，抑制雌激素的生物合成并不会导致雄激素前体的聚集。患者接受来曲唑治疗对血浆LH和FSH的水平并无负面影响，通过TSH、T4和T3的摄取实验证实，它同样不会对甲状腺功能产生影响。毒理研究对幼年大鼠进行的研究中，来曲唑的药理作用引起骨骼、神经内分泌和生殖系统改变。雄性大鼠自最低剂量（0.003mf/Kg/日）骨骼生长和成熟降低，雌性大鼠自最低剂量（0.003mf/Kg/日）骨骼生长和成熟增加。在该剂量下雌性大鼠的骨矿密度（BMD）也降低。在同一项研究中，所有剂量的实验动物生育力均下降，并伴有脑垂体肥大、睾丸改变，包括输精管上皮退行性变和雌性大鼠生殖道萎缩。除了雌性大鼠骨骼大小及雄性大鼠睾丸的形态学改变，所有的影响均是（部分）可逆的。来曲唑致突变作用的体外和体内研究，未显示其有任何遗传毒性作用。在为期104周的大鼠致癌性研究中，在雄性大鼠未观察到治疗相关的肿瘤。在雌性大鼠，所有剂量来曲唑试验动物的良性和恶性乳腺肿瘤的发生率均下降。