【耐赋康】布地奈德肠溶胶囊 临床试验
【临床药理】
作用机制
布地奈德是一种皮质类固醇，具有强效的糖皮质激素活性和较弱的盐皮质激素活性，首过代谢程度极高。NEFECON抑制位于回肠派尔集合淋巴结中的黏膜B细胞的增生和其向浆细胞的分化，从而抑制半乳糖缺陷的IgA1抗体（Gd-IgA1）的产生，通过减少体循环中的Gd-IgA1抗体和免疫复合物的形成，从而减少导致肾小球肾炎和肾功能下降的肾小球系膜区免疫复合物的沉积。皮质类固醇与糖皮质激素受体结合发挥抗炎和免疫抑制作用，调节B细胞的数量和活性。
药效学
使用包括NEFECON在内的皮质类固醇，与内源性皮质醇浓度抑制和下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴功能受损有关。
药代动力学
吸收
健康受试者单次口服NEFECON 16 mg后， Cmax的几何均值（CV%）为
4.4 ng/mL（58.3），AUC0-24的几何均值（CV%）为24.1 h*ng/mL（49.7）。
Tlag（min，max）中位数为3.1小时（0, 6），Tmax中位数（min，max）为5.1小时（4.5, 10）。
食物影响
在NEFECON给药1小时后，食用中等或大量脂肪餐的情况下，没有观察到食物对布地奈德的全身暴露有临床意义的影响。
分布
在0.43至99 ng/mL的浓度范围内，布地奈德与血液中的血浆蛋白结合率约为 85%至90%。文献中报道的稳态分布容积量为3至4 L/kg。
代谢
布地奈德由肝脏（其次是肠道）代谢，主要通过CYP3A4氧化途径生成两种主要代谢物：16α-羟基泼尼松龙和6β-羟基布地奈德，二者的皮质类固醇活性不到布地奈德的1%。
清除
布地奈德具有高的血浆清除率，在健康成人中为0.9至1.8L/min，接近预估肝血流量，因此表明布地奈德是一种肝清除率较高的药物。
健康受试者单次口服NEFECON 16mg后，NEFECON的半衰期（t½）为5.0至6.8小时。
排泄
布地奈德以代谢产物的形式从尿液和粪便中排泄。口服和静脉注射微粉化 [ 3H]-布地奈德后，在尿液中发现了约60%的放射标记物。主要代谢产物，包括16α-羟基泼尼松龙和6β-羟基布地奈德，主要以其原型或结合的形式经肾脏排泄。在尿液中未检测到原型布地奈德。
特殊人群
年龄、种族和体重
尚未确定年龄、种族和体重对NEFECON药代动力学的影响。
性别
在纳入1期研究的143名健康志愿者中，29%为女性，布地奈德的药代动力学在男性和女性之间相似。
肝损害
中度肝损害受试者（Child-Pugh B级）的布地奈德AUC是健康志愿者的3.5倍，而轻度肝损害受试者（Child-Pugh A级）的布地奈德 AUC比健康志愿者高出约 40%。
严重肝损害（Child-Pugh C类）患者尚未进行研究。
肾损伤
原形布地奈德不经肾脏排泄。布地奈德的主要代谢物具有可忽略不计的皮质类固醇活性，大部分（60%）通过尿液排出。
药物相互作用研究
布地奈德通过CYP3A4代谢。CYP3A4的强效抑制剂可以增加布地奈德的血浆水平。
因此，与强效CYP3A抑制剂（如酮康唑、伊曲康唑、利托那韦、茚地那韦、沙奎那韦、红霉素、环孢菌素和西柚汁）具有药物相互作用。相反，CYP3A4的诱导剂可能降低布地奈德血浆浓度。
其他药物对布地奈德的影响
酮康唑
在一项开放、非随机、交叉研究中，6名健康受试者接受布地奈德单次剂量10 mg，单用或与酮康唑联合（酮康唑100 mg每日2次、持续3天，在酮康唑末次给药时给予布地奈德）。布地奈德与酮康唑联合时的曲线下面积(AUC)是布地奈德单用时的 8倍。
在一项开放、随机、交叉研究中，8名健康受试者接受Entocort EC 单次剂量3 mg，单用或与酮康唑联合（酮康唑200 mg每日1次、持续4天，在酮康唑末次给药时给予布地奈德）。布地奈德与酮康唑联合时的AUC是布地奈德单用时的6.5倍。
西柚汁
在一项开放、随机、交叉研究中，8名健康受试者接受Entocort EC 3 mg，单用或与浓缩西柚汁（主要在肠道黏膜中起到抑制CYP3A4活性作用）同服（浓缩西柚汁每天600 mL、持续4天，在最后一天给予Entocort EC）。布地奈德与西柚汁同服时的生物利用度是布地奈德单用时的两倍。
质子泵抑制剂
尚未评估NEFECON与质子泵抑制剂（PPI）联合使用的药代动力学。由于 NEFECON的崩解是pH依赖性的，因此在PPI后服用NEFECON，可能会改变布地奈德的释放特性和吸收。在一项评估健康志愿者胃内和十二指肠pH值的研究中，发现PPI奥美拉唑40mg每日一次重复给药后胃内和十二指肠内pH值未超过NEFECON分解所需的pH值。奥美拉唑等PPI不太可能影响十二指肠以外的pH 值。
口服避孕药（CYP3A4底物）
在一项平行研究中，在服用含有去氧孕烯0.15 mg和乙炔雌二醇30 μg口服避孕药的健康女性受试者与未服用口服避孕药的健康女性受试者之间，布地奈德的药代动力学没有显著差异。布地奈德4.5 mg，每日一次，持续一周，不影响乙炔雌二醇（一种CYP3A4底物）的血浆浓度。尚未研究布地奈德16 mg每日一次对去氧孕烯和乙炔雌二醇血浆浓度的影响。
